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Mechanismen einer proangiogenetischen Polarisierung von Tumor-assoziierten Makrophagen

03.12.2007
Wie die Umerziehung von Makrophagen das Tumorwachstum fördert

In vielen Tumoren findet man neben den eigentlichen Tumorzellen auch Makrophagen, die als natürlich vorkommende Abwehrzellen das Krebswachstum bremsen sollten. Es zeigt sich jedoch, dass gerade diese Tumor-assoziierten Makrophagen (TAM) vom Krebs "umerzogen" werden, um das Tumorwachstum zu fördern, anstatt es zu hemmen.

Wie diese Umprogrammierung von Makrophagen abläuft, ist weitgehend unbekannt und wird nun durch die Unterstützung der Wilhelm Sander-Stiftung in der Arbeitsgruppe des Frankfurter Biochemikers Bernhard Brüne untersucht. Ziel ist, die Veränderung von Makrophagen zu den Tumor-assoziierten Makrophagen zu verstehen, um Möglichkeiten einer gezielten Intervention aufzuzeigen, die auch therapeutisch nutzbar sein könnten.

Zellbestandteile des Blutes, z.B. Monozyten, werden von Krebszellen angelockt, dringen ins Tumorgewebe ein und entwickeln sich dort zu Makrophagen. Bei einigen Tumoren, unter anderem beim Brustkrebs, können diese eingewanderten Zellen bis zu 50% der Tumormasse ausmachen, wobei deren Vorhandensein mit einer ungünstigen Prognose verbunden ist. Als Abwehrzellen sollten Makrophagen eigentlich dazu beitragen, Tumorzellen abzutöten bzw. deren Wachstum zu hemmen. Leider zeigt sich, dass diese Tumor-assoziierten Makrophagen Tumorwachstum, Angiogenese (Blutgefäßneubildung zur Versorgung der wachsenden Tumorzellmasse) und Metastasierung (Ansiedelung von Tumoren an anderen Orten) fördern. Leider wissen wir nur sehr ungenau, wie Tumor-assoziierte Makrophagen mit Tumorzellen kommunizieren und wie diese Wechselbeziehung als neues therapeutisches Konzept einer Krebsbekämpfung nutzbar gemacht werden kann.

Als einen wichtigen Steuerungsmechanismus vermuten wir die Beteiligung des Proteins Hypoxie-induzierbarer Faktor (HIF-1), das unter Sauerstoffmangel (Hypoxie) aktiviert wird. Unsere Arbeiten konnten jedoch zeigen, dass HIF-1 in Makrophagen auch durch Tumorzellen selbst angeregt wird, wenn in diesen der programmierte Zelltod (Apoptose) ausgelöst wird.

Im Wechselspiel zwischen Tumorzelle und Makrophagen wäre folgendes Szenario denkbar: Makrophagen wandern zum Tumor, um diesen zu bekämpfen. Dabei werden einige Tumorzellen in den programmierten Zelltod getrieben und setzen dabei lösliche Faktoren frei, unter anderem das Lipid Sphingosin-1-Phosphat. Dieser Fettsäureabkömmling wirkt auf die Makrophagen und verändert ihr Verhalten, so dass sie nun das Tumorwachstum unterstützen. So opfern sich einige Tumorzellen zum Wohle des Tumorwachstums, indem sie Makrophagen zu Tumor-assoziierten Makrophagen "erziehen".

In den geplanten Arbeiten sollen die Rolle von Hypoxie (Sauerstoffmangel) bzw. von HIF-1 sowie die Bedeutung des Tumorzelltods mit der Produktion von Sphingosin-1-Phosphat für die Umwandlung von Makrophagen zu einer Zelle, die Tumorwachstum und Tumorprogression fördert, untersucht werden. Wenn wir die Mechanismen der Funktionsänderung von Makrophagen verstehen, kann über die Blockierung dieser Signalwege eine effizientere Tumortherapie möglich werden.

Kontakt: Prof. Dr. B. Brüne, Universitätsklinikum Frankfurt
Theodor-Stern-Kai 7, Haus 25B, Raum 201, 60590 Frankfurt/Main
Tel. +49 (69) 6301 7423 Fax +49 (69) 6301 4203
e.mail: bruene@zbc.kgu.de
Die Wilhelm Sander-Stiftung fördert dieses Forschungsprojekt mit über 175.000 €. Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 160 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

Bernhard Knappe | alfa
Further information:
http://www.wilhelm-sander-stiftung.de

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