Home Special Topics DFG Research: Biology Medicine Content

Pathogenese der spinozerebellären Ataxie Typ 3 (SCA3) / FOR 427

Pathogenesis of Spinocerebellar Ataxia Type 3 (SCA3)

15.09.2003

Programmbeschreibung / Programme Summary

Die spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3) ist die weltweit häufigste Form einer autosomal dominant vererbten Ataxie. Sie wird durch eine CAG-Repeat-Mutation im translatierten Bereich eines Gens verursacht, das für ein Protein unbekannter Funktion, Ataxin-3, kodiert. Als Folge der Mutation wird bei SCA3-Patienten Ataxin-3 mit einem verlängerten Polyglutamin-Abschnitt exprimiert. Ähnlich wie bei anderen Polyglutamin-Erkrankungen beruht die Pathogenese der SCA3 auf einer neu erworbenen, schädigenden Funktion dieses verlängerten, Polyglutamin-haltigen Proteins. Ziel der Forschergruppe ist es, in einem interdisziplinären Ansatz, der molekulargenetische, biochemische, zellbiologische und tierphysiologische Kompetenz vereint, die molekularen Mechanismen aufzuklären, die der Ataxin-3-induzierten Neurodegeneration zugrunde liegen. Wir gehen dabei von der Hypothese aus, dass Fehlfaltung und Aggregation von Ataxin-3, abnorme Interaktion mit anderen zellulären Proteinen sowie eine Dysregulation der Gentranskription entscheidende pathogenetische Schritte darstellen. Die geplanten Arbeiten haben eine über die SCA3 hinausgehende Bedeutung, da die hier skizzierten pathogenetischen Mechanismen auch für die Entwicklung anderer neurodegenerativer Erkrankungen eine Rolle spielen.

Spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3) is worldwide the most frequent type of autosomal dominantly inherited ataxia. It is caused by a CAG repeat expansion in a translated region of a gene coding for a protein of unknown function named ataxin-3. Due to the CAG repeat mutation, SCA3 patients express an ataxin-3 protein harbouring an elongated polyglutamine tract. As in other polyglutamine diseases, the pathogenesis of SCA3 is due to a novel deleterious function of the elongated polyglutamine-containing gene product. The aim of our research unit is to clarify the molecular mechanisms underlying ataxin-3-induced neurodegeneration. To this end we have chosen an interdisciplinary approach combining competence in the fields of molecular genetics, biochemistry, cell biology and animal physiology. Our hypothesis is that abnormal folding and aggregation of ataxin-3, abnormal interaction with other cellular proteins and dysregulated gene transcription are essential steps of the pathogenesis of SCA3. Our work is of general importance for the understanding of neurodegeneration because the pathogenetic mechanisms

Sprecher / Spokesperson:

Professor Dr. Thomas Klockgether
Klinik und Poliklinik für Neurologie der Universität Bonn
Sigmund-Freud-Straße 25 · 53105 Bonn
Tel.: (0228) 287-5736 · Fax.: (0228) 287-5024
E-Mail: klockgether@uni-bonn.de